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2.1.2. Síndrome de Lesch-Nyhan - N4: Patologías - psicobiologia net patologías, síndromes y alteraciones
2.1.2. Síndrome de Lesch-Nyhan
2. Trastornos relacionados con los nucleótidos >> 2.1. Alteraciones del metabolismo de las purinas >> 2.1.2. Síndrome de Lesch-Nyhan
El síndrome de Lesch-Nyhan (LN) es un defecto genético recesivo caracterizado clínicamente por la producción y excreción excesivas de ácido úrico (los valores normales de excreción de ácido úrico en niños son de 18 mg/kg/día mientras que en pacientes con LN se excretan de 40-69 mg/kg/día), pero también de hipoxantina y xantina; hiperuricemia, artritis gotosa grave y problemas neurológicos: espasticidad, retraso mental, desórdenes en el comportamiento, hostilidad y agresividad a menudo dirigidas contra el propio afectado pudiéndose llegar a la automutilación.
Esta patología está ligada al sexo; el gen de la HGPRT está en el cromosoma X, por lo que afecta a varones, sin embargo, se han descrito algunos casos de mujeres con LN. Normalmente, las hembras heterocigotas portadoras del LN son asintomáticas, no presentan hiperuricemia ni artritis gotosa por lo que no se detectan por evaluación clínica sino por tests genéticos y bioquímicos.
Esta patología está ligada al sexo; el gen de la HGPRT está en el cromosoma X, por lo que afecta a varones, sin embargo, se han descrito algunos casos de mujeres con LN. Normalmente, las hembras heterocigotas portadoras del LN son asintomáticas, no presentan hiperuricemia ni artritis gotosa por lo que no se detectan por evaluación clínica sino por tests genéticos y bioquímicos.
La HGPRT se encuentra en todas las células como una enzima soluble (citoplásmica). La mayor actividad de esta enzima en humanos, mono Rhesus, rata y ratón se encuentra en cerebro, fundamentalmente en ganglios basales. En el hombre también está en hígado y glóbulos rojos. En algunos tejidos parece haber una relación inversa entre los niveles de recuperación y la síntesis de novo; por ejemplo, en eritrocitos, plaquetas y médula ósea hay mucha recuperación y poca síntesis de novo; en cambio, el hígado tiene una alta tasa de síntesis de novo y baja actividad de la HGPRT. También se ha observado que la actividad de la HGPRT varía con el desarrollo, así, en el cerebro humano fetal y postnatal, la actividad HGPRT aumenta con el tiempo. El hecho de que el cerebro dependa en gran parte de las vías de recuperación, se relaciona con los trastornos en SNC que se manifiestan en niños con síndrome de LN.
La distribución tisular de la HGPRT puede explicar los síntomas neurológicos si se piensa que en cerebro hay de 10-20 veces más enzima que en hígado, bazo o riñón y de 4-8 veces más que en eritrocitos. Los individuos con gota primaria con excesiva producción de ácido úrico e hiperuricemia no presentan problemas neurológicos por lo que se piensa que los productos de degradación de las purinas (hipoxantina, xantina y ácido úrico) no deben ser tóxicos para un SNC adulto, pero que, sin embargo, sí que deben de serlo para un SNC en desarrollo. También existe la posibilidad de que el desequilibrio en las concentraciones de nucleótidos de purina que produce la falta de la HGPRT afecte al SNC en etapas críticas del desarrollo.
La deficiencia en HGPRT no presenta manifestaciones neurológicas en el nacimiento, aunque los niños pueden presentar irritabilidad extrema, desgana para comer, dificultad para respirar o hipotonicidad muscular. El retraso en el desarrollo se hace evidente a los 3-6 meses. En el primer año aparecen espasticidad en las extremidades y movimientos atetoides en los brazos. En su 2º y 3er año, los niños se muerden los labios y los dedos de manos y pies, rechinan los dientes y hay un aumento en la espasticidad. El retraso psicomotor, los movimientos coreoatetoides y la disfunción motora se prolongan o agravan durante unos once años.
La manifestación neurológica más dramática en el LN es la necesidad compulsiva y agresiva de automutilación; a partir de los 2 años los pacientes empiezan a morderse dedos y labios. Aparte de morderse, pueden golpearse la cabeza, pillarse los dedos, escaldarse,... La tendencia a la automutilación se hace menos grave con la edad y suele descender en torno a los 10 años. La automutilación se da también en otras enfermedades neurológicas en las que el desarrollo mental y la sensibilidad están disminuidas pero la pérdida de tejido parece ser patognómica del LN. Los afectados por el síndrome de Kelley-Seegmiller no se automutilan.
Los pacientes con LN podían pasar años en instituciones para retrasados clasificados como paralíticos cerebrales hasta que las complicaciones renales (piedras, fallo renal), la manifestación de la automutilación o la gota atrajeran la atención hacia la causa del problema.
La patogénesis de la disfunción neurológica en la deficiencia en HGPRT todavía no está clara. La falta de HGPRT produce la disminución en los niveles de GTP intracelular debido a la disminución de la recuperación de G. Como el GTP es precursor de la tetrahidrobiopterina (cofactor en la síntesis de dopamina y serotonina), niveles bajos de GTP en el desarrollo podrían ser un factor determinante en las manifestaciones neurológicas observadas. Así se ha visto que en el cerebro de pacientes con LN parece haber un déficit en la función dopaminérgica. Por otro lado, pudiera ser que la depleción de nucleótidos de G afectara a la regulación de receptores produciendo hipersensibilidad dopaminérgica, disfunción de la serotonina, alteración de las concentraciones de aminoácidos, disrupción del balance entre las funciones del GABA, dopamina y acetilcolina en neuronas extrapiramidales e hiperexcitabilidad de motoneuronas e interneuronas con hiperexcitabilidad de algunas interneuronas en cerebro. Aparte de esto, es posible que esta deficiencia enzimática pueda causar desarreglos en la concentración de ciertas sustancias necesarias para la función normal del SNC y/o en la acumulación de algún producto tóxico.
El LN también suele estar acompañado de anemia macrocítica puesto que el sistema hematopoyético es también dependiente de las reacciones de recuperación de purinas, pero el transplante de médula ósea no se ha mostrado efectivo contra el LN.
Por el momento, no hay tratamiento conocido para los problemas neurológicos del síndrome de LN. El tratamiento de los pacientes con alopurinol disminuye la cantidad de ácido úrico formado eliminando así algunos de los problemas debidos a los depósitos de urato sódico, pero lo normal es que los pacientes mueran, generalmente de fallo renal resultante de los altos depósitos de urato sódico, antes de alcanzar los veinte años.
Este síndrome se encuentra entre los blancos de la terapia génica humana y puede tener diagnóstico prenatal a través de la amniocentesis debido a que las células de fetos con LN son incapaces de incorporar hipoxantina marcada en los ácidos nucleicos. 2. Trastornos relacionados con los nucleótidos >> 2.1. Alteraciones del metabolismo de las purinas >> 2.1.2. Síndrome de Lesch-Nyhan 2.1.2. Síndrome de Lesch-Nyhan
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