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2.1.1. Hiperuricemia y gota - N4: Patologías - psicobiologia net patologías, síndromes y alteraciones
2.1.1. Hiperuricemia y gota
2. Trastornos relacionados con los nucleótidos >> 2.1. Alteraciones del metabolismo de las purinas >> 2.1.1. Hiperuricemia y gota
La gota afecta a las articulaciones y está provocada por una concentración elevada de ácido úrico en sangre y tejidos debido a fallos metabólicos que conducen a la sobreproducción de nucleótidos de purina por la vía de síntesis de novo; de esta manera, se depositan cristales insolubles de urato sódico en las articulaciones y también en los túbulos renales.
Las manifestaciones más comunes de la gota son: inflamación artrítica de las articulaciones, daño renal y obstrucción de las vías urinarias. Cuando aumenta la excreción de ácido úrico pueden aparecer infecciones urinarias, urolitiasis, hidronefrosis e insuficiencia renal.
Las bases moleculares que determinan la sobreproducción de nucleótidos de purina incluyen varios defectos metabólicos con un origen poligénico:
Fosforribosilpirofosfato sintetasa (PRS).
Se han detectado mutantes de la PRS con anomalías cinéticas (defectos catalíticos, reguladores, catalíticos y reguladores combinados, o mayor afinidad por el sustrato) que generan formas hiperactivas de la enzima. Bajo estas condiciones, la concentración intracelular de fosforribosilpirofosfato (PRPP) se eleva y se acelera la síntesis de purinas de novo.
El análisis genético de la PRS es complejo porque en humanos hay tres genes distintos que codifican isoformas altamente homólogas de la enzima; dos de estos tres genes se han localizado en diferentes regiones del cromosoma X (PRS1 en el brazo largo y PRS2 en el corto) y el tercero en el cromosoma 7. Los transcritos de PRS1 y PRS2 están bastante distribuidos y parece que se trata de genes constitutivos. En contraste con la amplia distribución de PRS1 y PRS2, se ha identificado un transcrito en testículo humano que está codificado por el gen de PRS3 localizado en el brazo corto del cromosoma 7.
Las manifestaciones clínicas se limitan normalmente a la aparición de la gota, artritis o urolitiasis en adultos jóvenes, sin embargo, en algunos pacientes también se han descrito síntomas neurológicos. La hiperactividad de la PRS se puede expresar clínicamente como dos fenotipos diferentes:
Hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT).
La deficiencia de HGPRT conduce a la sobreproducción de nucleótidos de purina a través de dos vías. Por un lado, la falta de HGPRT disminuye el reciclado de hipoxantina y guanina y el PRPP, acumulado al no ser consumido en la vía de recuperación, activa la PRPP amidotransferasa y, en consecuencia, la síntesis de purinas de novo. Por otro lado, al no reciclarse la hipoxantina y la guanina disminuyen los niveles de IMP y GMP que actúan como retroinhibidores de la PRPP amidotransferasa, con lo cual se favorece también la síntesis de purinas.
El aumento en la síntesis de purinas por déficit parcial de HGPRT produce hiperuricemia e hiperuricosuria con gota y nefrolitiasis añadidas. Cuando la deficiencia en HGPRT es mayor o completa se exhiben síntomas neurológicos: síndromes de Lesch-Nyhan y de Kelley-Seegmiller.
Se ha encontrado una mutación en la HGPRT que genera una proteína alterada con valores elevados de Km para hipoxantina y PRPP, valores que están muy por encima de la concentración fisiológica de estos sustratos. De esta manera, los mutantes con este defecto tienen HGPRT activa pero, en realidad, no funcional debido a la falta de sustratos a la concentración adecuada.
Los síntomas de la hiperuricemia se suelen manifestar en hombres adultos (40-60 años) y mujeres de edad (60-80 años). La gota sólo se manifiesta en una minoría de hiperuricémicos y, normalmente, tras de veinte a treinta años de hiperuricemia. Cuando no se trata, la gota sigue las siguientes etapas: artritis gotosa aguda, gota intercrítica y gota tofácea crónica; la urolitiasis siempre está presente.
La artritis inflamatoria suele atacar a las articulaciones de la falange metatársica del dedo gordo (podagra). Circunstancias como traumas, cirugía, ingesta excesiva de alcohol o de una dieta rica en purinas, ayuno o la administración de ciertas drogas favorecen los ataques de artritis gotosa.
La gota intercrítica incluye los periodos entre ataques de gota. En pacientes no tratados estos periodos no llegan al año y puede llegar el momento en el que estos periodos intercríticos libres de dolor desaparezcan, es cuando se habla de gota tofácea crónica, un estado de gota poliarticular caracterizada por ataques agudos. Se produce el depósito de urato sólido (tofo) en articulaciones y otros tejidos conectivos.
Los depósitos extraarticulares de los tofos incluyen: hélice de la oreja, bolsa prepalatina, superficie ulnar de los antebrazos y tendón de Aquiles. Estos depósitos pueden producir deformaciones irregulares y grotescas en manos y pies; se puede llegar a la ulceración de la piel sobre el tofo y a la salida de cristales de ácido úrico.
El principal tratamiento para la gota primaria implica el uso de la droga alopurinol, un análogo de la hipoxantina que actúa como inhibidor de la xantina oxidasa. El alopurinol es oxidado por la xantina oxidasa a aloxantina que se une fuertemente a la forma reducida de la xantina oxidasa y la inactiva. La inhibición de la enzima disminuye la formación de ácido úrico incrementando los niveles de hipoxantina y xantina, que se pueden excretar por ser más solubles que el ácido úrico, o reciclarse a IMP y XMP, que inhibirán la PRPP amidotransferasa con lo que disminuirá la síntesis de novo de nucleótidos purínicos.
Glucosa-6 fosfatasa.
La deficiencia en HGPRT y la superactividad de PRS suponen sólo una pequeña proporción (menos del 10%) de los pacientes con gota y con sobreproducción de ácido úrico. Hay casos de gota secundaria que se deben a trastornos en el metabolismo del glucógeno, como, por ejemplo, la deficiencia en glucosa-6 fosfatasa (enfermedad de von Gierke de almacenamiento del glucógeno o glucogenosis tipo I) que también determina la sobreproducción de ácido úrico. En este caso, la mayor disponibilidad en glucosa-6-P aumenta la tasa de flujo hacia la vía de las pentosas fosfato, esto hace aumentar los niveles de ribosa-5-P y, en consecuencia, de PRPP y este incremento se traduce en una mayor síntesis de purinas.
2. Trastornos relacionados con los nucleótidos >> 2.1. Alteraciones del metabolismo de las purinas >> 2.1.1. Hiperuricemia y gota 2.1.1. Hiperuricemia y gota
Ver también:
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El fenotipo más grave (infantil) afecta a varones hemicigotos, empieza a manifestarse en la niñez y se caracteriza por sobreproducción de ácido úrico y, en muchos casos, retraso motor y del crecimiento y sordera neurisensorial. Las hembras heterocigotas pueden presentar estas características de forma menos acusada.
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